La prosperidad de los sumerios atrajo a diversos pueblos nómadas. Desde la península arábiga, las tribus semitas (árabes, hebreos y sirios) invadieron constantemente la región mesopotámica a partir del 2.500 a.C., hasta que establecieron su dominio definitivo.
Hacia 3000 a. C. se extendieron hacia el norte, fundando diferentes grupos como los amorreos, en los que se incluyen fenicios, israelitas y arameos.
En Mesopotamia el pueblo semita que adquirió mayor relevancia fueron los acadios.
Hacia 2350 a. C., Sargón, un usurpador de origen acadio, se hizo con el poder en la ciudad de Kiš. Fundó una nueva capital, Agadé y conquistó el resto de ciudades sumerias, venciendo al rey de Umma hasta entonces dominante, Lugalzagesi.
Este fue el primer gran Imperio de la historia y sería continuado por los sucesores de Sargón, que se tendrían que enfrentar a constantes revueltas. Entre ellos destacó el nieto del conquistador, Naram-Sin. Esta etapa marcó el inicio de la decadencia de la cultura e idioma sumerios en favor de los acadios.
